Injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio


Os contraceptivos injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio são preparações de liberação lenta com duração de dois a três meses.

O acetado de medroxiprogesterona de depósito (AMP-D) foi desenvolvido em 1954 pela Upjohn Company para o tratamento de endometriose, aborto habitual ou ameaça de aborto. No início dos anos 60, foi observado que mulheres que receberam o AMP-D para casos de trabalho de parto prematuro subsequentemente tinham uma demora considerável de retorno à fertilidade após o parto. Esta observação levou ao desenvolvimento do AMP-D como um agente regulador de fertilidade. Em meados da década de 60, a Upjohn Company requisitou uma licença de produto contraceptivo para o AMP-D em muitos países, e recebeu aprovação para comercializá-lo como um contraceptivo na maioria deles.

É estimado que 13 milhões de mulheres sejam usuárias de AMP-D, e o método é comercializado em mais de 90 países no mundo. Este capítulo abordará apenas os aspectos relacionados à formulação AMP-D intramuscular trimestral, visto que este é o injetável contendo apenas progestagênio mais utilizado e estudado em vários países, e amplamente disponível em nosso meio.

Antes de iniciar os injetáveis mensais, assim como qualquer método anticoncepcional, a paciente deve ser adequadamente informada sobre os demais métodos disponíveis, seus riscos, benefícios, vantagens, eficácia e efeitos colaterais mais comuns, para que possa escolher livremente aquele que deseja usar. A indicação de uso depende da preferência da paciente, indicação de uso e ausência de contraindicações.

A paciente deverá ser submetida aos exames ginecológicos de rotina e aos exames específicos, na dependência de patologias que porventura seja portadora para definição dos critérios de elegibilidade.

Definindo pelo uso dos injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio, a paciente deverá ser adequadamente orientada pelo modo de uso.

Mecanismos de ação dos injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio

O mecanismo de ação do AMP-D é diferente dos outros métodos contendo apenas progestagênio, pois além de 1) alterar a espessura endometrial e espessar o muco cervical, 2) bloqueia o pico do hormônio luteinizante (LH) evitando a ovulação. Não é um sistema de “liberação sustentada” como os implantes de progestogênio (sua ação se baseia em picos maiores do progestagênio para inibir a ovulação e espessar o muco cervical).

Em comparação aos métodos hormonais combinados, o AMP-D apresenta menor impacto nos níveis do hormônio folículo-estimulante (FSH). Por este motivo, em um terço das usuárias de AMP-D, os níveis de estradiol permanecem inalterados, com valores semelhantes aos da fase folicular, de aproximadamente de 40 a 50 pg/mL. Por este motivo, sintomas vasomotores como ondas de calor e atrofia vaginal são incomuns em usuárias deste método.

O início da ação contraceptiva do AMP-D ocorre dentro de 24 horas após a injeção e é mantida por até 14 semanas, determinando uma margem de proteção se houver uma demora na aplicação da injeção, tipicamente aplicada a cada 12 semanas. Se houver um atraso na aplicação maior que 14 semanas, deve-se questionar à mulher se houve relações desprotegidas, para avaliar a necessidade do uso de contracepção de emergência.

Sugere-se também obter informações sobre o período em que foi aplicada a primeira injeção, pois há associação entre a aplicação do AMP-D em fases precoces da gestação e aumento da mortalidade neonatal.

A primeira injeção deve ser aplicada nos primeiros cinco dias do ciclo menstrual. O AMP-D 150 mg pode ser aplicado intramuscular nos músculos deltoide e glúteo; a área não deve ser massageada após a aplicação.

Os efeitos do AMP-D demoram de seis a oito meses para desaparecer após a última injeção, e o clearance é mais lento em mulheres com sobrepeso. Aproximadamente metade das mulheres que descontinuam o uso do AMP-D apresentam retorno dos ciclos menstruais normais após seis meses da última injeção, mas em até 25% pode demorar até um ano para o restabelecimento do padrão normal. Esta demora deve ser levada em consideração e discutida com a mulher na escolha do método.

Vantagens e Benefícios

diminuição do risco de câncer endometrial, anemia ferropriva, doença inflamatória pélvica e gestação ectópica.

efeito protetor contra leiomiomas uterinos e redução da necessidade de histerectomia em mulheres com miomas: fortemente dependente do tempo de uso.

diminuição do risco de câncer de ovário: devido a menor frequência de ciclos menstruais; evidências sugerem que ciclos ovulatórios repetitivos e frequentes estão associados ao aumento do risco.

melhora nos quadros de menorragia, dismenorreia e anemia ferropriva: pela amenorreia que ocorre na maioria das usuárias de AMP-D.

benefícios aos transtornos relacionados ao ciclo menstrual: como síndrome pré-menstrual e enxaquecas pré-menstruais.

vantagens em pacientes com deficiência mental: estes podem ter dificuldades na higiene, que são diminuídas com a amenorreia. Nestas pacientes, o método tem também as vantagens relacionadas à posologia e alta eficácia.

alívio de alguns tipos de dores de origem ginecológica: da associada à endometriose, assim como na dor pélvica e dispareunia de origem ovariana que pode ocorrer após uma histerectomia.

utilização em pacientes com contraindicações ao uso do estrogênio: em mulheres fumantes acima dos 35 anos, hipertensas ou diabéticas, o AMP-D é um método seguro e efetivo. Também pode ser usado com segurança em mulheres com transtornos convulsivos, anemia falciforme, doença cardíaca congênita, enxaqueca com aura, história prévia de tromboembolismo. Dados observacionais de estudos epidemiológicos e dos estudos da OMS não mostraram aumento no risco de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e tromboembolismo venoso.

É uma boa opção contraceptiva especialmente em mulheres com epilepsia e anemia falciforme. Em pacientes com transtornos convulsivos, as drogas antiepilépticas podem aumentar a atividade de enzimas hepáticas e o metabolismo dos esteroides contraceptivos. Por este motivo, os anticoncepcionais hormonais combinados orais (AHCOs) não são recomendados para pacientes em uso de drogas antiepiléticas pelos critérios médicos de elegibilidade da OMS.

Ao contrário, o AMP-D apresenta níveis hormonais elevados o suficiente, o que faz com que sua eficácia contraceptiva não seja comprometida pelo aumento da atividade metabólica das enzimas hepáticas. Além disso, o AMP-D pode ter efeitos benéficos no controle das crises convulsivas, pois acredita-se que os progestogênios aumentam o limiar convulsivo em pacientes epilépticas. Em pacientes com anemia falciforme, há evidências de que o AMP-D resulta na diminuição das células vermelhas falciformes e na redução da frequência e intensidade das crises de falcização.

uso em lactantes: as mudanças fisiológicas necessárias para a lactação são dependentes da queda das concentrações séricas da progesterona após o parto, produzida pela placenta. o AMP-D pode ser administrado com segurança na segunda ou sexta semana pós-parto. Este esquema trará proteção contraceptiva completa para as mulheres que amamentam, em quem a ovulação geralmente não ocorre até a 12a semana após o parto.

Há preocupações em relação ao uso do AMP-D durante a amamentação. Um estudo prospectivo avaliou o efeito da administração precoce do AMP-D no inicio da lactação, e não foram observados efeitos adversos. Porém, neste estudo, a média de início da aplicação do AMP-D foi de 50 horas após o parto. Portanto, esta espera para o início do uso do AMP-D deve sempre ser respeitada, já que há um risco teórico de prejuízo na lactação se a progesterona for introduzida logo após o parto, impedindo a queda fisiológica deste hormônio, importante para que ocorra o início na produção de leite. Outros estudos não observaram efeitos adversos na amamentação no seguimento pós-parto de mulheres que estavam em uso de AMP-D, particularmente na qualidade e quantidade de leite.

sem relação com doença cardiovascular: a OMS publicou resultados de um grande estudo caso-controle que acessou o risco de doença cardiovascular (DCV) com os injetáveis contendo apenas progestagênios. O AMP-D não foi associado com qualquer aumento significante no risco de acidente vascular cerebral (AVC) de qualquer tipo ou infarto do miocárdio (IM) ou tromboembolismo venoso (VTE), e, baseados nos resultados, os investigadores concluíram que o uso do AMP-D não foi associado com qualquer aumento no risco de eventos arteriais ou venosos. Dados de outros estudos demonstraram que o método também não tem efeitos desfavoráveis na pressão arterial.

Desvantagens

retorno às menstruações: o restabelecimento da menstruação após a injeção de AMP-D pode ser demorado e difícil de predizer. Em mulheres na pré-menopausa, geralmente leva de seis a oito meses após a última injeção para o início das menstruações normais e retorno à ovulação.

efeitos na fertilidade futura: o AMP-D não leva à supressão permanente da função ovariana, e a taxa de gestação após descontinuação do AMP-D é igual ao da população geral. Por volta de 18 meses após a descontinuação do método, 90% das usuárias de AMP-D engravidam com a mesma proporção que usuárias de outros métodos. Porém, há uma demora na concepção após o uso do AMP-D. Esta demora é de aproximadamente nove meses após a descontinuação do método e não há aumento deste tempo com a duração do uso. Portanto, o planejamento da gestação deve ser levado em consideração no momento do aconselhamento das pacientes; aquelas que desejam conceber logo após a parada do método não devem usar o AMP-D. Se a menstruação permanecer suprimida após 18 meses após a descontinuação, faz-se necessária a investigação de outras etiologias não relacionadas ao uso do AMP-D.

Injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio

Eficácia dos injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio

As vantagens de um método de uso não diário como o AMP-D são refletidas pelas taxas de gestação que são baixas, não apenas com o “uso perfeito” como também com o “uso típico”. O AMP-D requer menos participação da usuária e apresenta menor taxa de falha no primeiro ano associado ao uso típico (0,3-3,0%).

A eficácia do AMP-D é semelhante à da esterilização e melhor que àquela dos contraceptivos combinados orais. As concentrações séricas atingidas pelo AMP-D permitem que sua eficácia não seja comprometida pelo aumento do peso corpóreo ou por medicações que aumentam a atividade de enzimas hepáticas.

Taxas de descontinuidade

Há efeitos colaterais associados ao uso do AMP-D, incluindo sangramento menstrual irregular, sensibilidade mamária, ganho de peso, depressão, acne e cefaleia. Todos estes efeitos, juntos, resultam em descontinuação do método em 50% das mulheres no primeiro ano de uso e 80% ao final de três anos de uso. Cerca de 25% das mulheres que iniciam o uso do AMP-D o descontinua devido a sangramentos irregulares.

Efeitos colaterais dos injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio

mudanças no padrão de sangramento menstrual: a maioria das mulheres em uso de AMP-D desenvolve amenorreia conforme aumenta o tempo de uso. Em torno de 50% a 70% das usuárias relatam amenorreia no primeiro ano de uso, e 80% aos cinco anos de uso. Porém, um quarto das mulheres que iniciam o uso do método o descontinua devido a sangramentos irregulares que ocorrem principalmente no primeiro ano.

A incidência de sangramento irregular no primeiro ano de uso é por volta de 50%, ocorrendo uma redução desta taxa a cada nova injeção, para em torno de 10% após este período. Apesar de as taxas de sangramento irregular diminuírem substancialmente com o tempo, as alterações menstruais são o principal motivo para a suspensão do uso do método. Estudos observaram que orientar as mulheres que iniciam o AMP-D, sobre a possibilidade de distúrbios menstruais, aumenta significantemente as taxas de continuidade do tratamento.

O sangramento irregular que se inicia após alguns meses do início do método ocorre devido à decidualização do endométrio e pode ser tratado com estrogênio exógeno (como o estrogênio conjugado 1,25 mg ou 2 mg de estradiol, via oral por 7-14 dias). Anti-inflamatórios não hormonais (AINEs) podem ser administrados por uma semana ou anticoncepcionais hormonais combinados orais (AHCOs) podem ser utilizados nos primeiros três meses do injetável, para o tratamento destes distúrbios de sangramento.

ganho de peso: é uma queixa comum entre as usuárias de AMP-D, sendo um motivo de descontinuação do método por 2,1% das usuárias. Assim como com outros métodos hormonais, o ganho de peso que pode ocorrer durante o uso do AMP-D pode ser um resultado de mudanças dietéticas e de idade, e não ser hormonalmente induzido.

Os estudos sobre o ganho de peso e o uso de AMP-D mostraram resultados conflitantes. Entre adolescentes e mulheres mais velhas que utilizaram o método por um ano, alguns estudos relataram alterações não significantes no peso, enquanto outros encontraram ganho de peso significante, de três a seis quilos. Diferenças demográficas nas populações dos estudos podem ter exercido influência no ganho de peso observado. Entre os três estudos que relataram ganho de peso significativo, as populações de tratamento foram índias Navajo, americanas de origem africana e adolescentes pós-parto. Estes grupos de pacientes podem ter uma susceptibilidade maior ao ganho de peso. A maioria dos dados em relação ao ganho de peso com o AMP-D sugere que as respostas sejam individuais.

E, enquanto o ganho de peso é observado em uma parte das usuárias, outra parte mantém ou apresenta redução do peso. O mesmo é observado com os anticoncepcionais hormonais combinados orais (AHCOs). Sabe-se que muitos fatores podem influenciar as alterações no peso observadas com os contraceptivos hormonais. Dentre estes fatores estão incluídos características demográficas da população estudada, índice de massa corpórea basal, diferenças metabólicas entre as pacientes e ganho de peso normal associado à idade.

depressão: embora a bula do AMP-D sugira que possa ocorrer piora dos quadros de depressão com o uso do método, os estudos sobre este aspecto foram inconclusivos. Há poucas evidências de aumento de depressão com uso em curto e longo prazo de AMP-D, e não é uma contraindicação ao seu uso. Além disso, a presença de depressão não deve ser considerada um motivo para suspendê-lo em mulheres em que ele é considerado um método contraceptivo ideal.

densidade mineral óssea: o uso do AMP-D para contracepção produz um estado hipoestrogênico e, em alguns estudos, isto está associado à diminuição da massa óssea. A Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2005, enfatizou que o resultado de interesse em relação à saúde óssea é a ocorrência de fraturas. Deve-se ressaltar que o risco de fratura é baixo durante os anos reprodutivos, e existem dados insuficientes para afirmar que o uso do AMP-D modifica este risco ou que seu o uso durante os anos reprodutivos afeta o risco de osteoporose e fratura na pós-menopausa. As recomendações da OMS em relação ao metabolismo ósseo e ao uso do AMP-D são:
– Não deve haver restrição ao uso de AMP-D, incluindo a duração do uso, entre mulheres com idade entre os 18 e 45 anos que são elegíveis ao uso do método.
– Entre adolescentes (menarca até os 18 anos) e mulheres acima dos 45 anos, as vantagens do uso do AMP-D geralmente superam as preocupações teóricas em relação ao risco de fratura. Como os dados são insuficientes para determinar se ocorrerá maior risco de fratura com uso em longo prazo nestes grupos etários, os riscos e benefícios de manter o método devem ser considerados durante o tempo para cada usuária individualmente.
– As mesmas recomendações em relação ao AMP-D também devem ser consideradas para o uso do NET-EN.

Dados indicam que o uso do AMP-D reduz a densidade mineral óssea (DMO), em mulheres que atingiram o pico de massa óssea, e traz prejuízos à aquisição óssea mineral entre aquelas que ainda não atingiram este pico. A magnitude deste efeito do AMP-D na DMO é similar entre os vários estudos. Estudos transversais mostraram DMO menor, em aproximadamente 0,5 desvio padrão (SD), em usuárias de longo prazo de AMP-D, na coluna e no quadril, comparado com não usuárias. Em estudos longitudinais, adultas (= 18 anos) e adolescentes (menarca até os 18 anos) tiveram perdas por volta de 5% a 7% da massa óssea nos mesmos locais, após dois anos de uso de AMP-D.

A taxa de perda óssea apresentou tendência à diminuição com o passar do tempo. Quando o uso do AMP-D é descontinuado, a densidade mineral óssea (DMO) aumenta novamente, independente da idade, exceto para aquelas que atingiram a menopausa. Entre as adultas, os valores de DMO retornam àqueles comparáveis a de não usuárias em um período de dois a três anos. Não está claro se a perda de DMO em adolescentes usuárias de AMP-D leva a prejuízos em atingir o pico de massa óssea. Ainda, há uma preocupação que mulheres que atinjam a menopausa em uso de AMP-D não tenham mais a oportunidade de recuperar a DMO antes de entrar no período de perda óssea, normalmente associada a esta fase.

Embora as medidas de DMO possam ser usadas para acessar o risco de fraturas, a acurácia destas medidas pode ser afetada pela composição corpórea, e o risco de fraturas está relacionado a muitos outros fatores de risco, além da redução da DMO. Qualquer efeito potencial dependerá de um número de fatores, como a magnitude e sustentabilidade da perda, deterioração microarquitetural do esqueleto associada à perda óssea, do nível de DMO no momento do início do uso de AMP-D e da probabilidade de que outros fatores como atividade física, ganho de peso e desenvolvimento de comorbidades afetem esta perda.

Além disso, como os efeitos do AMP-D são amplamente reversíveis, qualquer aumento de risco de fratura durante a vida é provavelmente pequeno.

O AMP-D é um método contraceptivo altamente eficaz e amplamente disponível e, por este motivo, tem um papel muito importante. Isto é particularmente importante em regiões onde a morbidade e mortalidade materna são altas. Portanto, qualquer decisão que considere a escolha de um método contraceptivo deve levar em conta estes fatos.

risco de câncer de mama: no aconselhamento às novas usuárias sobre o risco do uso de AMP-D e câncer de mama, deve-se ressaltar que, até o momento, os dados existentes não sugerem esta associação, e que, o que pode ocorrer é que, o uso do AMP-D pode acelerar o crescimento de um câncer pré-existente, e não causar uma nova doença. Se estes casos ocorrerem, há maior probabilidade de que a doença seja detectada num estágio mais precoce e resulte em melhor prognóstico.

Pequenos estudos populacionais caso-controle indicaram a associação entre câncer de mama e uso de AMP-D. Uma análise do conjunto de dados de estudos da OMS e da Nova Zelândia mostrou que não houve aumento na incidência de câncer de mama entre usuárias de AMP-D. Não houve relação entre o risco relativo e a duração do uso, e o RR entre mulheres que utilizaram o AMP-D por mais de cinco anos foi de 1,0. Porém, alguns dados da OMS sugeriram que o risco estaria aumentado em usuárias recentes do método, e que este risco diminuía com o tempo de uso e, no total, não ocorria aumento no risco. Os investigadores discutem que como não houve associação com a duração do uso, a hipótese de que o AMP-D seria promotor do tumor é incompatível com os dados.

efeitos metabólicos: considera-se prudente acompanhar o perfil lipídico em pacientes com hiperlipidemia ou com histórico familiar. não afeta o metabolismo dos carboidratos ou fatores de coagulação.

O impacto do AMP-D no perfil lipídico não está claro. Aparentemente não há alterações significantes no perfil lipídico em usuárias do método. Acredita-se que não haveria impacto nas lipoproteínas, pois, pelo método utilizar a via não oral, não ocorre a primeira passagem hepática e seus efeitos. Porém, há um risco de aumento do colesterol total e LDL colesterol durante o período inicial após o início do método. Um estudo multicêntrico conduzido pela OMS encontrou um efeito adverso transitório nas primeiras semanas após a injeção, quando os níveis hormonais estão altos. O impacto clínico destes achados é incerto.

Contra-indicações dos injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio

Apesar de os anticoncepcionais contendo apenas progestagênios apresentarem menos riscos em ocasiões em que há contraindicação formal ao estrogênio, a OMS os classifica como categoria 3 em algumas destas situações. Porém, observa-se que são poucas as situações em que os métodos contendo apenas progestagênio têm contraindicação formal.

Estes critérios devem ser utilizados com cuidado e, frente a uma condição clínica grave, deve prevalecer o julgamento clínico individual em relação ao uso do método e do risco de uma gestação em uma mulher com patologia clínica grave. Nestas situações, muitas vezes o uso do método traz menos riscos do que a gravidez.

Critérios médicos de elegibilidade para uso de métodos anticoncepcionais Injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio
Situação CATEGORIA
Câncer de mama atual (4)
< seis semanas pós-parto (3)
Múltiplos fatores de risco para doença cardiovascular arterial (tais como idade > 35 anos, tabagismo, diabetes e hipertensão) (3)
Níveis elevados de pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou diastólica > 100 mmHg (3)
Hipertensão com doença vascular (3)
Trombose venosa profunda (TVP) atual (3)
Embolia pulmonar (EP) atual (3)
Doença cardíaca isquêmica atual ou pregressa (3)
Acidente vascular cerebral (3)
Sangramento vaginal inexplicável (suspeita de condição grave, antes da avaliação) (3)
Câncer de mama no passado ou sem evidência de doença por cinco anos (3)
Diabetes com nefropatia, retinopatia, neuropatia, com outra doença vascular ou diabetes com duração > 20 anos (3)
Hepatite viral ativa (3)
Cirrose descompensada (3)
Tumores de fígado, benignos (adenoma) ou malignos (hepatoma) (3)
CATEGORIA 1: o método pode ser utilizado sem qualquer restrição.
CATEGORIA 2: o uso do método em apreço pode apresentar algum risco, habitualmente menor do que os benefícios decorrentes de seu uso. Em outras palavras, o método pode ser usado com cautela e mais precauções, especialmente com acompanhamento clínico mais rigoroso.
CATEGORIA 3: o uso do método pode estar associado a um risco, habitualmente considerado superior aos benefícios decorrentes de seu uso. O método não é o mais apropriado para aquela pessoa, podendo, contudo, ser usado, no caso de não haver outra opção disponível ou no caso de a pessoa não aceitar qualquer alternativa, mas desde que seja bem alertada deste fato e que se submeta a uma vigilância médica muito rigorosa. Aqui estão enquadradas aquelas condições que antigamente se chamavam de contraindicações relativas para o uso do contraceptivo.
CATEGORIA 4: o uso do método em apreço determina um risco à saúde, inaceitável. O método está contraindicado. Compreende todas aquelas situações clínicas que antigamente se chamava de contraindicações absolutas ou formais.

Situações clínicas comuns

Injetáveis trimestrais contendo apenas progestagênio
Progestagênio Exemplos de marcas Como utilizar
Acetato de Medroxiprogesterona (AMP-D) 150 mg Contracep®
Demedrox®
Depo-Provera®
– Iniciar nos primeiros cinco dias do ciclo menstrual (intramuscular profunda – nos músculos deltoides ou glúteos).
– Reaplicar a cada 12 semanas (ou 90 dias), independente do fluxo menstrual (a contracepção é mantida por até 14 semanas, determinando uma margem de proteção se houver uma demora na aplicação da injeção).
Enantato de noretisterona (NET-EN) 200mg – Numerosas formulações alternativas de contracepção injetável foram desenvolvidas e submetidas à avaliação clínica. Poucos destes produtos foram difundidos, exceto o enantato de noretisterona, que é utilizado por quase um milhão de mulheres. As principais diferenças entre o AMP-D e o NET-EM são a duração da eficácia e a incidência de amenorreia. A maioria dos dados comparativos a respeito de outras diferenças clínicas, como ganho de peso e hirsutismo, mostra poucas diferenças.
– O acetato de medroxiprogesterona subcutâneo (AMP-SC) recebeu aprovação do FDA nos Estados Unidos em dezembro de 2004. É injetado nos tecido subcutâneo a cada três meses, com uma agulha pequena e mais fina que aquela utilizada para o AMP-D convencional. Como resultado, os provedores necessitam de menos treinamento que aqueles para aplicar as injeções do AMP-D convencional. Apresenta uma absorção mais lenta e mais sustentada do progestogênio, e ocasiona um bloqueio da ovulação eficaz. Permite que uma dose 30% menor do progestogênio seja utilizada (104 mg em vez de 150 mg), mas com a mesma duração de efeito, efetividade e efeitos colaterais do AMP-D convencional.
Acetato de Medroxiprogesterona (AMP-SC) 104 mg Depo-subQ Provera® 104

Referências Bibliográficas

01. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO). Manual de Anticoncepção. 2015.


• Marcelo Meirelles
– Médico Pediatra
– Médico Hebiatra (Especialista em Medicina do Adolescente)


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