Galactosemia





A galactosemia clássica (galactosemia do tipo I, OMIM # 230400) é causada pela atividade deficiente da galactose-1-fosfato uridilil transferase (GALT), a segunda enzima da principal via do metabolismo da galactose, a via Leloir, e sua prevalência é 1 : 16.000-60.000 nascidos vivos.

É um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene GALT e mais de 300 variações foram até agora descritas.

A galactosemia clássica apresenta-se no período neonatal como um distúrbio potencialmente letal que pode levar a complicações debilitantes crônicas. A única estratégia terapêutica atualmente disponível é a restrição alimentar da galactose por toda a vida, que se mostra insuficiente para prevenir complicações em longo prazo.

A primeira descrição da galactosemia remonta a 1908. Desde então, e apesar de uma compreensão considerável de seus aspectos moleculares, celulares e clínicos ter sido adquirida, sua fisiopatologia exata ainda não está completamente elucidada.

Importância da galactose

Galactose é uma aldoexose natural que ocorre principalmente em sua configuração D. Está disponível como galactose livre e ligada em carboidratos complexos (como oligossacarídeos e polissacarídeos, glicoproteínas e glicolipídios).

É vital para o corpo humano, exibindo uma ampla gama de funções, como fonte de energia essencial em bebês pré-desmame e exercendo um papel estrutural crucial – sendo particularmente importante para o desenvolvimento inicial.

A principal fonte alimentar de galactose é a lactose, presente na maioria dos leites de animais e nos produtos lácteos. Após a ingestão, a lactose é hidrolisada no lúmen intestinal pela lactase em glicose e galactose.

A galactose é transportada através da membrana da borda em escova do enterócito (pelo co-transportador SGLT1), e através da membrana basolateral dos enterócitos (pelo transportador GLUT2).

Absorção intestinal dos monossacarídeos glicose e galactose pelos transportadores SGLT1 e GLUT2
Absorção intestinal dos monossacarídeos glicose e galactose pelos transportadores SGLT1 e GLUT2.

Ao entrar na corrente sanguínea, ela é liberada pelo sangue portal para o fígado, o principal local do metabolismo da galactose, onde é internalizado pelo GLUT2 de baixa afinidade e alta capacidade.

O principal caminho do metabolismo de galactose

Quando liberada da degradação da lactose, a galactose está em sua configuração β.

Uma vez dentro das células, a β-d-galactose é epimerizada em sua configuração α pela galactose mutarotase (GALM), para que possa entrar na via Leloir. Esta via converte α-d-galactose em glicose-1-fosfato (Glc-1-P) pela ação de três enzimas consecutivas:

galactoquinase (GALK1): converte α-d-galactose em galactose-1-fosfato (Gal-1-P);

galactose-1-fosfato uridililtransferase (GALT): converte Gal-1-P e uridina difosfato-glucose (UDP-Glc) em glicose-1-fosfato (Glc-1-P) e uridina difosfato-galactose (UDP-Gal);

UDP-galactose 4′-epimerase (GALE): responsável pela interconversão de UDP-Gal a UDP-Glc, bem como de UDP-N-acetilgalactosamina a UDP-N-acetilglucosamina em mamíferos. O UDP-Glc reentra na via para que mais galactose seja convertida em Glc-1-P e UDP-Gal.

O Glc-1-P produzido pela via Leloir é convertido por fosfoglucomutase em glicose-6-fosfato, para ser posteriormente metabolizado:
i) via glicolítica;
ii) via das pentoses fosfato;
iii) via gliconeogênica.

UDP-Gal, por sua vez, é o doador de galactose para reações de glicosilação.

Vias de metabolismo da galactose
Vias de metabolismo da galactose.

Vias alternativas do metabolismo da galactose

Além da via Leloir, três vias acessórias do metabolismo da galactose foram descritas:

Via redutora: redução da galactose, pela aldose redutase, a galactitol (que se acumulará nas células e tecidos; galactitol elevado foi encontrado no cérebro de crianças galactosêmicas, onde causa edema).

Via oxidativa: oxidação da galactose, pela galactose desidrogenase (via ainda controversa), a galactonolactona – que é espontaneamente ou enzimaticamente convertida em galactonato (que pode ser excretado diretamente nesta forma ou posteriormente convertido pela via das pentoses fosfato em β-ceto-d-galactonato, que subsequentemente sofre descarboxilação, liberando carbono C1 para formar xilulose).

Via da pirofosforilase: nem as vias redutora nem oxidativa envolvem qualquer uma das enzimas Leloir. A via da pirofosforilase, no entanto, depende de GALK e GALE, pois envolve a fosforilação de galactose catalisada por GALK para Gal-1-P, seguida por incorporação de galactose em UDP-Gal (catalisada por pirofosforilase de UTP glicose/galactose dependente – a UGP). O UDP-Gal é então epimerizado por GALE em UDP-Glc, a partir do qual uma segunda reação de pirofosforilase gera Glc-1-P e UTP. Esta via tem sido sugerida como uma rota de produção de galactose endógena. A principal fonte de galactose endógena é, no entanto, a hidrólise lisossômica de glicoproteínas, glicolipídios e proteoglicanos contendo galactose.

Vários estudos forneceram evidências quantitativas para a síntese de galactose de corpo inteiro em indivíduos saudáveis ​​e galactosêmicos, estimados entre 0,48-1,71mg/kg/h em pacientes e não influenciados pela galactose exógena de curto prazo. Notavelmente, é consideravelmente maior em bebês e crianças, diminuindo gradualmente até a idade adulta.

Diagnóstico da galactosemia

O diagnóstico da galactosemia clássica é baseado na demonstração da redução ou ausência da atividade enzimática da GALT, que pode ser feita durante a triagem neonatal ou após suspeita clínica.

Deve-se suspeitar de galactosemia clássica em todo lactente que apresentar:
– sinais de doença hepática com icterícia;
– vômitos recorrentes;
– baixo ganho ponderal.

Investigação laboratorial da galactosemia
Bioquímica
Exame Achados
Bilirrubinas totais e frações – hiperbilirrubinemia combinada ou indireta.
Transaminases hepáticas – elevação de transaminases hepáticas.
Provas de coagulação – alteração nas provas de coagulação.
Hemograma completo – anormalidade hematológicas (anemia hemolítica).
Glicemia sérica – hipoglicemia
Perfil de aminoácidos (no sangue) – elevação de aminoácidos (principalmente metionina, fenilalanina e tirosina).
Gasometria – acidose metabólica
Fósforo sérico – hipofosfatemia
Urina I Disfunção tubular renal:
– galactosúria, glicosúria;
– fosfatúria;
– aminoacidúria, albuminúria.
Teste de Benedict
– utilizado para identificar presença de substâncias redutoras na urina;
– geralmente é positivo na galactosemia, mas tem utilidade limitada, pois a taxa de falso-positivo é muito elevada;
– a presença de agentes redutores na urina ocorre nos erros inatos do metabolismo dos glicídios, mas também pode ser encontrada em prematuros com imaturidade hepática e com hipoglicemia na primeira semana de vida.
Dosagem sérica de galactose total
– elevada na galactosemia clássica;
– não é específico para a forma clássica; encontra-se também elevado nas outras formas de galactosemia, por deficiência na atividade de outra enzima da Via Leloir.
Dosagem da atividade enzimática da galactose-1-fosfato-uridiltransferase em eritrócitos
– padrão-ouro para diagnóstico da galactosemia clássica;
– realizado a partir de sangue periférico coletado com heparina ou EDTA.

Referências Bibliográficas

• COELHO, Ana I et al. Sweet and sour: an update on classic galactosemia. Journal of Inherited Metabolic Disease, [S. l.], p. 325-342, 9 mar. 2017. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391384/. Acesso em: 11 jun. 2019.

https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-28072015-111110/publico/DoutoradoDanielFantozziGarcia.pdf


• Marcelo Meirelles
– Médico Pediatra
– Médico Hebiatra (Especialista em Medicina do Adolescente)





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